Das Endocannabinoidsystem: Was gesichert ist und was Hypothese bleibt

Was ist das Endocannabinoidsystem?

Das Endocannabinoidsystem ist ein Signalsystem des Körpers, das aus drei Teilen besteht: Rezeptoren, körpereigenen Botenstoffen (Endocannabinoiden) und Enzymen, die diese Botenstoffe herstellen und wieder abbauen. Benannt ist es nach der Cannabispflanze, weil es über deren Wirkstoff THC entdeckt wurde. Die Magdeburger Forschenden Oliver Ullrich und Regine Schneider-Stock beschrieben es 2005 in der Pharmazeutischen Zeitung als lokal wirksames Regulationssystem im Nervensystem und im Immunsystem.¹

Lokal heißt: Die Botenstoffe entstehen dort, wo sie gebraucht werden, und werden rasch wieder inaktiviert. Makrophagen etwa, eine Gruppe von Immunzellen, sind eine wichtige Quelle von Endocannabinoiden und bauen sie zugleich schnell ab.¹

Wie wurde das Endocannabinoidsystem entdeckt?

Die Entdeckung begann mit der Pflanze. 1964 isolierten Yechiel Gaoni und Raphael Mechoulam das psychoaktive THC und klärten seine Struktur auf.¹ Danach stellte sich die Frage, wo im Körper dieser Stoff angreift. 1988 gab es die ersten eindeutigen Belege für spezifische Bindungsstellen für Cannabinoide im Gehirn von Ratten.²

1990 gelang es, den ersten Rezeptor zu klonieren, also seine Bauanleitung zu entschlüsseln: CB1. Drei Jahre später folgte CB2.² Wenn der Körper Rezeptoren für einen Pflanzenstoff besitzt, liegt nahe, dass er auch eigene Stoffe bildet, die dort andocken. Diese Suche führte zum ersten Endocannabinoid.

Am 18. Dezember 1992 beschrieb eine Arbeitsgruppe um William Devane, Lumír Hanuš und Raphael Mechoulam in der Fachzeitschrift Science einen Stoff aus dem Gehirn von Schweinen, der an den Cannabinoidrezeptor bindet und Wirkungen von THC nachahmt. Sie nannten ihn Anandamid. Die Autoren formulierten damals vorsichtig, er könne als natürlicher Bindungspartner des Rezeptors dienen.³ 1995 identifizierte das Team um Mechoulam im Darm von Hunden einen zweiten Botenstoff, 2-Arachidonoylglycerol, kurz 2-AG. Er bindet an CB1 und CB2 und löste bei Mäusen die für THC typischen Effekte aus.⁴

Woraus besteht das Endocannabinoidsystem?

Rezeptoren

Die beiden gut untersuchten Rezeptoren sind CB1 und CB2. Beide sitzen in der Zellmembran und leiten Signale über gekoppelte Signalproteine ins Zellinnere weiter. Dabei hemmen sie ein Enzym, das den Botenstoff cAMP bildet. CB1 findet sich hauptsächlich im zentralen Nervensystem, vor allem auf Nervenzellen in Regionen für Bewegung, Schmerzempfinden und Lernen. CB2 sitzt vor allem auf Zellen des Immunsystems, etwa auf Mastzellen und Lymphozyten.²

Wichtig für das Verständnis von Cannabis als Arznei: Die körpereigenen Botenstoffe Anandamid und 2-AG aktivieren CB1 voll. THC und das chemisch identische Dronabinol sind dort nur Teilagonisten, wirken aber länger.⁵ Wie sich THC und CBD an diesen Rezeptoren unterscheiden, erklärt der Beitrag THC und CBD.

Botenstoffe

Anandamid und 2-AG sind beide Abkömmlinge der Arachidonsäure, einer Fettsäure. Sie werden also aus Bausteinen der Zellmembran gebildet. Nach Darstellung von Ullrich und Schneider-Stock wird Anandamid wahrscheinlich nur bei Bedarf hergestellt, während 2-AG ständig im Gewebe vorhanden ist.¹ Neben diesen beiden sind weitere ähnliche Fettsäureverbindungen beschrieben worden, deren Bedeutung weniger klar ist.

Enzyme

Für den schnellen Abbau sorgen zwei Enzyme. Die Fettsäureamidhydrolase (FAAH) spaltet Anandamid, die Monoacylglycerollipase (MAGL) baut 2-AG ab.⁶

Welche Aufgaben hat das Endocannabinoidsystem?

Am besten verstanden ist die Rolle an den Synapsen, den Kontaktstellen zwischen Nervenzellen. Endocannabinoide werden von der empfangenden Zelle freigesetzt und wandern rückwärts zur sendenden Zelle. Dort aktivieren sie CB1 und drosseln die Ausschüttung von Botenstoffen.¹ Das System wirkt wie eine Bremse, die verhindert, dass eine Synapse überaktiv wird. Diese rückwärts gerichtete (retrograde) Signalübertragung ist gut untersucht.

Lehrbücher und Nachschlagewerke nennen eine lange Liste weiterer Beteiligungen: Schmerzverarbeitung, Gedächtnis, Bewegungssteuerung, Appetit, Herz und Kreislauf, Immunsystem, Zellwachstum und Hirnentwicklung.⁶ Beteiligung heißt allerdings nicht, dass das System diese Vorgänge allein steuert oder dass man sie gezielt über Cannabinoide beeinflussen kann. Für Tumoren, Multiple Sklerose und Schmerz bezeichneten Ullrich und Schneider-Stock die Tierversuchsdaten 2005 als vielversprechend, betonten aber, dass klinische Studien am Menschen weitgehend fehlten.¹

Was ist gesichert, was ist Hypothese?

Gesichert ist der Aufbau: Es gibt die Rezeptoren CB1 und CB2, es gibt Anandamid und 2-AG, und es gibt Enzyme, die beide abbauen. Gesichert ist auch die Bremsfunktion an Synapsen. Dass THC über CB1 wirkt, ist ebenfalls gut belegt.

Unsicherer wird es bei Aussagen wie "das Endocannabinoidsystem reguliert das Gleichgewicht des ganzen Körpers". Solche Sätze finden sich häufig in Werbetexten. Sie fassen viele einzelne Laborbefunde zu einer Gesamtaussage zusammen, die so nicht untersucht ist.

Gibt es einen Endocannabinoidmangel?

Das ist nicht belegt. Der Arzt und Cannabisforscher Ethan Russo schlug 2001 und 2004 das Konzept eines "klinischen Endocannabinoidmangels" vor. Die Idee: Ähnlich wie bei Parkinson ein Mangel an Dopamin besteht, könnte bei manchen Menschen zu wenig Endocannabinoid vorhanden sein. Als Kandidaten nannte er Migräne, Fibromyalgie und Reizdarmsyndrom.⁷

Das Gesundheitsministerium des Bundesstaats Minnesota in den USA hat die Belege 2017 ausgewertet. Ergebnis: Das Konzept "bleibt eine Theorie". Es gibt keine festgelegten Kriterien, nach denen man einen solchen Mangel feststellen könnte. Präklinische Studien zeigen, dass das Endocannabinoidsystem an diesen Erkrankungen beteiligt ist, beweisen aber keinen Mangel. Klinische Studien gibt es kaum, Leitlinien medizinischer Fachgesellschaften zum Thema fand die Behörde nicht.⁷

Befürworter sehen das anders. Eine Übersichtsarbeit von 2014 kam zu dem Schluss, spätere Forschung habe eine Rolle von Endocannabinoiddefiziten bestätigt, forderte aber selbst weitere klinische Studien. Die Arbeit wertete vorhandene Literatur aus und brachte keine eigenen Daten.⁸ Russo selbst überschrieb einen Artikel 2016 damit, die aktuelle Forschung stütze die Theorie, spricht im Text aber von einer Basishypothese.⁹

Lassen sich Medikamente am Endocannabinoidsystem entwickeln?

Ja, die Forschung versucht das seit Jahren, mit gemischten Erfahrungen. Ein Beispiel zeigt die Risiken: Ein Wirkstoff, der den Rezeptor CB1 blockiert, wurde 2006 in der EU zur Gewichtsabnahme zugelassen.¹⁰ Im Oktober 2008 wurde er vorläufig vom Markt genommen, nachdem der Ausschuss für Humanarzneimittel der europäischen Arzneimittelbehörde zu dem Schluss gekommen war, dass die Risiken den Nutzen überwiegen. Psychische Nebenwirkungen wie Depressionen, Schlafstörungen, Angst und Aggression traten etwa doppelt so häufig auf wie unter Placebo.¹¹

Der Fall zeigt, wie eng das System mit Stimmung und Psyche verknüpft ist. Andere Ansätze zielen darauf, den Abbau von Anandamid durch Hemmung der FAAH zu bremsen, oder setzen gezielt an CB2 an. Eine pharmakologische Übersicht von 2005 hielt solche Stoffe für möglicherweise nützlich, etwa in der Schmerztherapie, stützte sich dabei aber vor allem auf Daten aus dem Labor.¹² Ob daraus Arzneimittel für den Alltag werden, ist offen.